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【无机化学论坛】 锰-锰佐剂-锰免疗法

 

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报告: 蒋争凡 教授

北京大学生命科学学院

 

时间:202146(周 下午15:00-16:30

地点:北京大学各大娱乐平台网址A717报告厅.

 

摘要天然免疫赋予机体对病原及肿瘤细胞的抵抗力,是人类抵抗感染与肿瘤的第一道防线。cGAS不仅是DNA病原体的感测器,同时也是细胞压力和基因组不稳定的传感器,在自身免疫病,细胞损伤、衰老及肿瘤的免疫监视及免疫治疗都至关重要。2018年,我们发现病毒感染细胞器中释放的锰离子(Mn2+对抵抗DNA病毒非常重要,并可很强促进cGAS-STING激活Wang et al., 2018, Immunity2020约翰霍普金斯大学医学院Jungsan Sohn实验室报道生理条件下细胞利用Mn2+激活cGAS,还可不依赖dsDNA激活cGAS,并且提升cGAS的催化效率。同年,我们进一步证明Mn2+胞内第二个cGAS激活剂,并催化一个不同寻常的效率更高的cGAMP合成过程Zhao et al., 2020, Cell Reports我们以此为基础研发的锰佐剂表现出优异的效果:既能激活体液免疫及细胞免疫, 诱导高浓度抗体产生的同时激活T细胞;也能激活黏膜免疫反应并诱导分泌型IgA产生,用作黏膜免疫佐剂Zhang et al., 2021, CMI锰对于肿瘤免疫监视也至关重要。缺锰小鼠体内肿瘤的原位生长和转移程度显著提升,瘤浸润CD8+ T细胞显著减少。I期临床试验中,“锰免疗法”(免疫检查点抑制剂加Mn2+)对进展转移性恶性实体瘤患者表现出了I型干扰素的诱导产生,可控的细胞因子风暴,以及再次对免疫治疗产生了有效反应,预示锰免疗法在临床应用方面的转化前景 (Lv et al., 2020, Cell Research)23’-cGAMPSTING结合后,STING需要从内质网转运至高尔基体才能够活化。但为什么需要这种转运一直是本领域内悬而未决的问题。我们发现高尔基体内合成的Sulfated glycosaminoglycanssGAGs:硫酸糖胺聚糖)对STING活化至关重要:sGAGsSTING直接结合,像铰链一样引发STING-TBK1的多聚化,促进TBK1的自磷酸化及下游通路活化(Fang et al., 2021, Immunity)。此外,我们还发现病毒感染后期细胞内过量积累的23’-cGAMP可诱导未进行高尔基体转运的STING蛋白发生相分离,在内质网膜形成一个高度特化的、内部拼图样(Puzzle-like)的立方膜结构,在空间上将STING-TBK1与关键转录因子IRF3进行隔离,进而负调节cGAS-STING通路。我们将这个由STING蛋白相分离形成的立方膜结构命名为“STING Phase-Separator”STING相分离器),用于对未激活的STING-TBK1进行分离(分隔),从而在一个新的层次防止天然免疫过度活化(Yu at al., 2021, Nature Cell Biology)。

 

 

个人简历

 

蒋争凡 北京大学长聘教授,教育部“长江学者”特聘教授)

 

1987-1994年兰州大学生物学系并分别获得学士、硕士学位,1997年北京大学生命科学学院获博士学位,在美国克利夫兰临床医学中心及The Scripps Research Institute进行博士后研究,师从2011年诺贝尔奖获得者Bruce Beutler博士。现为北京大学生命科学学院教授,北大-清华生命科学联合中心高级研究员。

 

研究领域是感染-免疫-肿瘤及其相关的细胞信号转导。以通讯作者在“Cell”“Immunity”“Nature Immunology”Nature Cell Biology”、“Molecular Cell”“PNAS”等发表多篇科研论文。2010年获得国家杰出青年科学基金资助,2011年获聘教育部长江学者特聘教授,2012年获教育部创新团队支持,2013年获谈家桢生命科学创新奖2014年获全国百篇优博指导教师奖2016年获基金委创新团队支持。现为国家自然科学基金委重大研究计划专家组成员(2010-2017)、科技部“973”首席科学家。

 

Selected publications

1)      Fang R, Jiang Q, Guan Y, Gao P, Zhang R, Zhao Z, and Jiang Z*. 2021, Golgi-synthesized sulfated glycosaminoglycans mediate polymerization and activation of the cGAMP sensor STING.  Immunity, In press

2)      Yu X, Zhang L, Shen J, Zhai Y, Jiang Q, Yi M, Deng X, Ruan Z, Fang R, Chen Z, Ning X, Jiang Z*. 2021, The STING Phase-separator Suppresses Innate Immune Signaling.  Nature Cell Biology, In press

3)      Zhang R, Wang C, Guan Y, Wei X, Sha M, Jing M, Lv M, Guo W, Xu J, Wan Y, Jia X, Jiang Z*. 2021, Manganese salts function as potent adjuvants.  Cellular & Molecular Immunology. In press

4)      Lv M. Chen M, Zhang R, Zhang W, Wang C, Zhang Y, Wei X, Guan Y, Liu J, Feng K, Jing M, Wang X, Liu Y, Mei Q*, Han W*, Jiang Z*. 2020, Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy. Cell Research 30: 966–979.

5)      Zhao Z. Ma Z., Wang B, Guan Y, Su X*, Jiang Z*. 2020, Mn2+ Directly Activates cGAS and Structural Analysis Suggests Mn2+ Induces A Noncanonical Catalytic Synthesis of 2’3’-cGAMP.  Cell Reports 32(7): 108053.

6)      Ning X, Wang Y, Jing M, Sha M, Lv M, Gao P, Zhang R, Huang X, Feng J, Jiang Z*. 2019, Apoptotic Caspases Suppress Type I Interferon Production via the Cleavage of cGAS, MAVS and IRF3.  Molecular Cell, 74: 19-31.

7)      Wang C, Guan Y, Lv M, Zhang R, Guo Z, Wei X, Du X, Yang J, Li T, Wan Y, Su X, Huang X, Jiang Z*. 2018, Manganese Increases the Sensitivity of the cGAS-STING Pathway for Double-stranded DNA and Is Required for the Host Defense against DNA Viruses.  Immunity, 48: 675-687.

8)      Wang Y, Ning X, Gao P, Wu S, Sha M, Lv M, Zhou X, Gao J, Fang R, Meng G, Su X, Jiang Z*. 2017, Inflammasome activation triggers caspases-mediated cleavage of cGAS to regulate responses to DNA virus infection.  Immunity, 46: 393-404.

9)      Fang R, Jiang Q, Zhou X, Wang C, Guan Y, Tao J, Xi J, Feng J, Jiang Z*.  2017, MAVS activates TBK1 and IKKε through TRAFs in NEMO dependent and independent manner.  PLoS Pathogens, 13: e1006720. doi: 10.1371/journal. ppat.1006720.

10)  Gao J, Tao J, Liang W, Zhao M, Du X, Cui S, Duan H, Kan B, Su X, Jiang Z*. 2015, Identification and characterization of phosphodiesterase V-cGAPs that specifically degrade 3’3’-cyclic GMP-AMP.  Cell Research. 25: 539-550.

11)  Chen H, Sun H, You F, Sun W, Zhou X, Chen L, Yang J, Wang Y, Tang H, Guan Y, Xia W, Gu J, Ishikawa H, Gutman D, Barber G, Qin Z, Jiang Z*. 2011, Activation of STAT6 by STING is Critical for Antiviral Innate Immunity.  Cell.  147: 436-446.

12)  You FP, Sun H, Zhou X, Sun WX, Liang SM, Zhai ZH & Jiang Z*. 2009, PCBP2 mediates degradation of the adaptor MAVS via the HECT ubiquitin ligase AIP4.  Nature Immunology. 10: 1300-1308.

13)  Sun W, Li Y, Chen L, Chen H, You F, Zhou X, Zhou Y, Zhai Z, Chen D, Jiang Z*. 2009, ERIS, an ER IFN stimulator, activates innate immune signaling through dimerization.  Proc Natl Acad Sci USA. 106: 8653-8.

14)  Gao J, Tao J, Liang W, Jiang Z*.  2016, Cyclic (di) nucleotides: the common language shared by Microbe and Host.  Current Opinion in Microbiology. 30: 79–87.

 

 

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